Lamin

Lamini, također poznati kao jedarni lamini, su vlaknasti proteini u intermedijarnim filamentima tipa V, koji omogućavaju strukturnu funkciju i transkripcijku regulaciju u ćelijskom jedru. Jedarni lamini stupaju u interakciju sa proteinima unutrašnje jedarne membrane, kako bi formirali jedarnu laminu u unutrašnjosti jedarnog omotača. Lamini imaju elastična i mehanosenzitivna svojstva i mogu promijeniti regulaciju gena u povratnoj reakciji na mehaničke znakove.^[1] Lamini se nalaze kod svih životinja, ali skod mikroorganizama, biljaka ili gljiva.^[2]^[3] Laminski proteini uključeni su u rastavljanje i reformiranje jedarnog omotača tokom mitoze, pozicioniranja jedarnih pora i programirane ćelijske smrti. Mutacije u genima za lamin mogu dovesti do nekoliko genetičkih poremećaja zvanih laminopatije, koje mogu biti opasne po život.

Struktura

Struktura lamina sastoji se od tri jedinice koje su uobičajene među intermedijarnim filamentima: centralni α-heliksni štapni domen koji sadrži heptadna ponavljanja okružena globulastim N – i C-terminalnim domenima. N-terminal je kraći i nalazi se na vrhu (glava), dok je C-terminal duži i nalazi se na kraju (rep).^[2]^[4] Lamins have a unique structure of the heptad repeats that is continuous in nature and contains an additional six heptads.^[5] Dok je glavni domen lamina prilično konzistentan, sastav repnog domena varira, ovisno o tipu lamina. Međutim, svi C-terminalni domeni sadrže sekvencu jedarne lokalizacije (NLS). Slično drugim IF proteinima, lamini se sami sastavljaju u složenije strukture. Osnovna jedinica ovih struktura je namotani dimer. Dimeri se postavljaju na način od glave do repa, omogućavajući formiranje protofilamenta. Kako se ovi protofilamenti agregiraju, formiraju laminske filamente. Lamini organizama višeg taksonomskog ranga, kao što su kičmenjaci, nastavljaju da se okupljaju u parakristalne nizove.^[2] Ove složene strukture omogućavaju jedarnim laminima da obavljaju svoje specijalizovane funkcije u održavanju oblika jedra, kao i uloge tokom mitoza i apoptoza.

A– i B-tipovi

Lamini su podijeljeni u dvije glavne kategorije: A– i B-tipovi. Ove potpodjele su zasnovane na sličnosti u sekvencama cDNK, strukturnim svojstvima, električnim tačkama i trendovima ekspresije.

Lamini tipa A

Lamine tipa A karakteriše neutralna izoelektrična tačka, a obično se ispoljavaju tokom kasnijih faza razvoja embriona. Eksprimiraju se u diferenciranim ćelijama, a lamini A-tipa potiču od gena LMNA.^[6] Dvije izoforme, lamini A i C, mogu se stvoriti iz ovog gena putem alternativne prerade. Ovo stvara veliku količinu homologija između izoformi. Za razliku od lamina C, lamin A se generira u obliku prekursora koji se zove prelamin A. Prelamin A i lamin C razlikuju se po strukturi samo na karboksilnom kraju. Ovdje prelamin A sadrži dva dodatna egzona koji laminu C nedostaju. Nadalje, lamin C sadrži šest jedinstvenih aminokiselinskih ostataka dok prelamin A sadrži 98 ostataka koji se ne nalaze u drugoj izoformi. CaaX motiv nalazi se unutar jedinstvenih ostataka u prelaminu A. Zbog koprisustva CaaX motiva, prelamin A prolazi kroz seriju posttranslacijskih modifikacija, da bi postao zreli lamin A. Ovi koraci uključuju farnezilaciju karboksil-terminalnog cisteina, endoproteolitsko oslobađanje terminalnih aminokiselina, karboksimetilacije dostupnog farnezilcisteina i uklanjanje posljednjih 15 ostataka cink-metaloproteaza. Prva modifikacija koja uključuje farnezilaciju prelamina A je ključna za razvoj zrelog lamina A. Izoforma lamina C ne podliježe posttranslacijskim modifikacijama.^[7] Neka istraživanja su pokazala da lamini A i C nisu potrebni za formiranje jedarne lamine, ali poremećaji u "LMNA" genu mogu doprinijeti fizičkim i mentalnim ograničenjima.^[8]

Lamini tipa B

B-tip lamina karakterizira kisela izoelektrična tačka i oni su tipski izraženi u svakoj ćeliji.^[9] Kao i kod lamina A-tipa, postoji više izoformi lamina B-tipa, a najčešći su lamin B1 i lamin B2. Proizvedeni su iz dva odvojena gena, LMNB1 i LMNB2. Slično kao prelamin A, lamini B-tipa također sadrže CaaX motiv na karboksilnom kraju. Ovaj marker pokreće istu sekvencu posttranslacijske modifikacije prethodno opisane za prelamin A, osim završnog koraka cijepanja koji uključuje cink-metaloproteazu. Dalja istraživanja lamina B-tipa u više vrsta pronašla su dokaze koji podržavaju da su lamini B-tipa postojali prije lamina A. Ovo proizilazi iz sličnosti u strukturi lamina B-tipa između beskičmenjaka i kičmenjaka. Nadalje, organizmi koji sadrže samo jedan lamin, imaju lamin B-tipa. Druge studije koje su istraživale strukturne sličnosti i razlike između A- i B-tipa lamina otkrile su da položaji introna/egzona u laminima B-tipa su konzervirani u laminima A-tipa, sa više varijacija u laminima A-tipa. Ovo sugerira da je zajednički predak ovih tipova lamina bio lamin B-tipa.

Funkcija

Održavanje jedarnog oblika

Zbog svojih svojstava kao tipa IF-proteina, lamini pružaju podršku za održavanje oblika jedra. Oni također imaju indirektnu ulogu u sidrenju jedra za endoplazmatski retikulum, formirajući kontinuiranu jedinicu unutar ćelije. To se postiže tako što se lamin i lamin-interagirajući proteini (SUN1/SUN2) povezuju s proteinima na vanjskoj jedarnoj membrani. Ovi proteini zauzvrat stupaju u interakciju sa citoskeletnim elementima endoplazmatskog retikuluma, formirajući snažan kompleks koji može izdržati mehanički stres. Jedra kojima nedostaje lamin ili imaju mutiranu verziju imaju deformiran oblik i ne rade ispravno.^[2]

Mitoza

Tokom mitoze, lamini se fosforiliraju pomoću faktora koji promovira mitozu (MPF), koji pokreće rastavljanje lamine i jedarnog omotača. Ovo omogućava kondenzaciju hromatina i repliciranje DNK. Nakon segregacije hromosoma, defosforilacija jedarnih lamina pomoću fosfataza podastiče ponovno sastavljanje jedarnog omotača.

Apoptoza

Apoptoza je visoko organizovan proces programirane smrti ćelije. Lamini su ključne mete za ovaj proces, zbog njihove bliske povezanosti s hromatinom i jedarnim omotačem. Apoptotski enzimi koji se nazivaju kaspazama ciljani lamini cijepaju i A- i B-tip.^[9] Ovo omogućava hromatinu da se odvoji od jedarne lamine, kako bi se kondenzirao. Kako se apoptoza nastavlja, ćelijske strukture se polahko skupljaju u podijeljene "vezikule". Konačno, ova apoptotska tijela probavljaju fagociti.^[3] Studije apoptoze koje uključuju mutantne lamine A i B-tipa, otporne na cijepanje kaspazama, pokazuju smanjena kondenzacija DNK i formiranje apoptotskog "mjehurićanja", čime se naglašava važna uloga lamina u apoptozi.

Klinički značaj

Mutacije u LMNA genu, koji kodiraju lamine A i C, mogu izazvati niz poremećaja u rasponu od mišićne distrofije, neuropatije, kardiomiopatije i sindromi preranog starenja. Zajedno, ova stanja su poznata kao laminopatije.

Hutchinson-Gilfordov sindrom progerije

Jedna specifična laminopatija je progerijski Hutchinson-Gilfordov sindrom (HGPS), karakterizirana preranim starenjem. Oni koji su pogođeni ovim stanjem izgledaju normalno pri rođenju, ali pokazuju znakove preranog starenja, uključujući gubitak kose, mršavost, abnormalnosti zglobova i retardirane motorne vještine kako se razvijaju. Nadalje, zdravstveni problemi koji se obično javljaju kod starijih osoba, poput ateroskleroze i visokog krvnog pritiska, javljaju se u mnogo mlađoj dobi. Oni sa HGPS-om obično umiru u ranim tinejdžerskim godinama, obično nakon srčanog ili moždanog udara.^[3]^[10]

HGPS je uzrokovan tačkastom mutacijom u genu LMNA koji kodira lamin A. Genetska promjena rezultira alternativnom preradom, stvarajući mutirani oblik prelamina A koji je mnogo kraći i nema mjesto cijepanja za cink metaloproteazu. Pošto se prelamin A ne može pravilno obraditi tokom posttranslacijske modifikacije, on zadržava svoju lipidnu modifikaciju (farnezilacija) i ostaje u unutrašnjoj nuklearnoj membrani. Ovo narušava mehaničku stabilnost jezgra, što rezultira većom stopom ćelijske smrti i samim tim većom brzinom starenja.^[3] Sadašnje studije istražuju efekte inhibitora farnezil-transferaze (FTI) da se vidi može li se vezanje za farnezil inhibirati tokom posttranslacijska modifikacija prelamina A u cilju liječenja pacijenata sa HGPS-om.

Laminska A/C srčana bolest

Neke laminopatije utiču na srčani mišić. Ove mutacije uzrokuju spektar srčanih bolesti, u rasponu od nevidljivog efekta do teške dilatacijske kardiomiopatije što dovodi do srčane insuficijencije. Laminopatije često uzrokuju probleme sa srčanim ritmom u ranoj fazi procesa bolesti, uključujući abnormalno spore srčane ritmove kao što su disfunkcija sinusnog čvora i pretkomorskokomorski blok i abnormalno ubrzane srčane ritmove kao što je komorska tahikardija. Kao posljedica toga, oni sa srčanom bolešću lamin A/C često se liječe pejsmejkerima ili implantabilnim defibrilatorima, pored lijekova.^[11]

Reference

^ Dutta, S; Bhattacharyya, M; Sengupta, K (14. 10. 2016). "Implications and Assessment of the Elastic Behavior of Lamins in Laminopathies". Cells. 5 (4): 37. doi:10.3390/cells5040037. PMC 5187521. PMID 27754432.
^ ^a ^b ^c ^d Dechat, Thomas; Adam, Stephen A.; Taimen, Pekka; Shimi, Takeshi; Goldman, Robert D. (24. 11. 2016). "Nuclear Lamins". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2 (11): a000547. doi:10.1101/cshperspect.a000547. ISSN 1943-0264. PMC 2964183. PMID 20826548.
^ ^a ^b ^c ^d Hardin Jeff, and Bertoni Gregory (2016). Becker's World of the Cell, 9th Edition. Boston, MA: Pearson. ISBN 9780321934925.
^ Dechat, Thomas; Pfleghaar, Katrin; Sengupta, Kaushik; Shimi, Takeshi; Shumaker, Dale K.; Solimando, Liliana; Goldman, Robert D. (1. 4. 2008). "Nuclear lamins: major factors in the structural organization and function of the nucleus and chromatin". Genes & Development (jezik: engleski). 22 (7): 832–853. doi:10.1101/gad.1652708. ISSN 0890-9369. PMC 2732390. PMID 18381888.
^ Goldman, Robert D.; Gruenbaum, Yosef; Moir, Robert D.; Shumaker, Dale K.; Spann, Timothy P. (1. 3. 2002). "Nuclear lamins: building blocks of nuclear architecture". Genes & Development (jezik: engleski). 16 (5): 533–547. doi:10.1101/gad.960502. ISSN 0890-9369. PMID 11877373.
^ Stuurman, Nico; Heins, Susanne; Aebi, Ueli (1. 1. 1998). "Nuclear Lamins: Their Structure, Assembly, and Interactions". Journal of Structural Biology. 122 (1): 42–66. doi:10.1006/jsbi.1998.3987. PMID 9724605.
^ Dechat, Thomas; Adam, Stephen A.; Goldman, Robert D. (1. 1. 2009). "Nuclear lamins and chromatin: When structure meets function". Advances in Enzyme Regulation. 49 (1): 157–166. doi:10.1016/j.advenzreg.2008.12.003. PMC 3253622. PMID 19154754.
^ Burke, Brian (30. 4. 2001). "Lamins and Apoptosis". The Journal of Cell Biology. 153 (3): f5–f7. doi:10.1083/jcb.153.3.f5. ISSN 0021-9525. PMC 2190563. PMID 11331313.
^ ^a ^b Gruenbaum, Yosef; Wilson, Katherine L.; Harel, Amnon; Goldberg, Michal; Cohen, Merav (1. 4. 2000). "Review: Nuclear Lamins—Structural Proteins with Fundamental Functions". Journal of Structural Biology. 129 (2): 313–323. doi:10.1006/jsbi.2000.4216. PMID 10806082.
^ Reference, Genetics Home. "Hutchinson-Gilford progeria syndrome". Genetics Home Reference. Pristupljeno 24. 11. 2016.
^ Captur, Gabriella; Arbustini, Eloisa; Bonne, Gisèle; Syrris, Petros; Mills, Kevin; Wahbi, Karim; Mohiddin, Saidi A.; McKenna, William J.; Pettit, Stephen (25. 11. 2017). "Lamin and the heart". Heart. 104 (6): 468–479. doi:10.1136/heartjnl-2017-312338. ISSN 1468-201X. PMID 29175975. S2CID 3563474.

Vanjski linkovi

Lamins na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

[Dutta-1] Dutta, S; Bhattacharyya, M; Sengupta, K (14. 10. 2016). "Implications and Assessment of the Elastic Behavior of Lamins in Laminopathies". Cells. 5 (4): 37. doi:10.3390/cells5040037. PMC 5187521. PMID 27754432.

[:0-2] Dechat, Thomas; Adam, Stephen A.; Taimen, Pekka; Shimi, Takeshi; Goldman, Robert D. (24. 11. 2016). "Nuclear Lamins". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2 (11): a000547. doi:10.1101/cshperspect.a000547. ISSN 1943-0264. PMC 2964183. PMID 20826548.

[:1-3] Hardin Jeff, and Bertoni Gregory (2016). Becker's World of the Cell, 9th Edition. Boston, MA: Pearson. ISBN 9780321934925.

[:7-4] Dechat, Thomas; Pfleghaar, Katrin; Sengupta, Kaushik; Shimi, Takeshi; Shumaker, Dale K.; Solimando, Liliana; Goldman, Robert D. (1. 4. 2008). "Nuclear lamins: major factors in the structural organization and function of the nucleus and chromatin". Genes & Development (jezik: engleski). 22 (7): 832–853. doi:10.1101/gad.1652708. ISSN 0890-9369. PMC 2732390. PMID 18381888.

[5] Goldman, Robert D.; Gruenbaum, Yosef; Moir, Robert D.; Shumaker, Dale K.; Spann, Timothy P. (1. 3. 2002). "Nuclear lamins: building blocks of nuclear architecture". Genes & Development (jezik: engleski). 16 (5): 533–547. doi:10.1101/gad.960502. ISSN 0890-9369. PMID 11877373.

[:8-6] Stuurman, Nico; Heins, Susanne; Aebi, Ueli (1. 1. 1998). "Nuclear Lamins: Their Structure, Assembly, and Interactions". Journal of Structural Biology. 122 (1): 42–66. doi:10.1006/jsbi.1998.3987. PMID 9724605.

[:9-7] Dechat, Thomas; Adam, Stephen A.; Goldman, Robert D. (1. 1. 2009). "Nuclear lamins and chromatin: When structure meets function". Advances in Enzyme Regulation. 49 (1): 157–166. doi:10.1016/j.advenzreg.2008.12.003. PMC 3253622. PMID 19154754.

[8] Burke, Brian (30. 4. 2001). "Lamins and Apoptosis". The Journal of Cell Biology. 153 (3): f5–f7. doi:10.1083/jcb.153.3.f5. ISSN 0021-9525. PMC 2190563. PMID 11331313.

[:10-9] Gruenbaum, Yosef; Wilson, Katherine L.; Harel, Amnon; Goldberg, Michal; Cohen, Merav (1. 4. 2000). "Review: Nuclear Lamins—Structural Proteins with Fundamental Functions". Journal of Structural Biology. 129 (2): 313–323. doi:10.1006/jsbi.2000.4216. PMID 10806082.

[10] Reference, Genetics Home. "Hutchinson-Gilford progeria syndrome". Genetics Home Reference. Pristupljeno 24. 11. 2016.

[11] Captur, Gabriella; Arbustini, Eloisa; Bonne, Gisèle; Syrris, Petros; Mills, Kevin; Wahbi, Karim; Mohiddin, Saidi A.; McKenna, William J.; Pettit, Stephen (25. 11. 2017). "Lamin and the heart". Heart. 104 (6): 468–479. doi:10.1136/heartjnl-2017-312338. ISSN 1468-201X. PMID 29175975. S2CID 3563474.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]